Микроскопы представляют собой один из ключевых инструментов, которые применяются в научной деятельности, а также медицине для исследования тканей, бактерий, вирусов и разных микроорганизмов, а также для активной диагностики серьезных заболеваний. Тем не менее современные традиционные модели характеризуются значительными габаритами, что исключает возможность их имплантации для проведения внутреннего осмотра организма человека. Кроме того, линзы оптических систем неизбежно создают компромисс между размером рабочей области и разрешающей способностью устройства. Данные ограничения побудили группу ученых из Университета Райса к разработке инновационного микроскопа без использования линз, обладающего достаточной миниатюрностью для установки на наконечнике эндоскопического зонда.

Помимо этого, такой микроскоп можно установить и внутрь имплантата, при помощи которого можно осуществлять долговременный контроль процессов мозговой деятельности, к примеру.

Новый флуоресцентный микроскоп, FlatScope, может сфокусироваться на объеме в несколько кубических миллиметров, в то время как его разрешающая способность находится на уровне микрона. Кроме этого, размер охватываемой области может быть увеличен путем простого увеличения размеров датчика, а так как этот датчик изготавливается по традиционной CMOS-технологии, с увеличением его размеров не возникает никаких проблем.

Для того, чтобы при помощи простейшего датчика можно было получить высококачественное изображение, в микроскопе используется так называемая амплитудная маска, в которой, в свою очередь, используется явление интерференции. За счет этого датчик не видит прямого изображения, а снимает некую абстрактную амплитудную картину. И на основе данных этой картины соответствующий программный алгоритм воссоздает высококачественное изображение.

Поскольку новый микроскоп может фокусироваться на любой точке объема в несколько кубических миллиметров, он способен создавать трехмерные снимки, являющиеся кадрами трехмерного видео, по которым ученые или медики смогут следить за динамикой происходящих в контролируемом объеме процессов.

Для любознательных

В России и за рубежом есть группы, которые активно развивают безлинзовую флуоресцентную микроскопию именно для медицинских задач. Суть подхода в том, чтобы отказаться от традиционных линз: свет от флуоресцирующих объектов напрямую попадает на цифровой сенсор, а изображение восстанавливают с помощью сложных вычислительных алгоритмов. Это делает устройства компактнее, дешевле и пригодными для портативной диагностики.

В России

• Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю. А. В 2019 году здесь создали миниатюрный флуоресцентный безлинзовый микроскоп. Ключевая идея — его можно интегрировать в зонд-эндоскоп или даже поместить внутрь имплантата. Это открывает путь к долговременному мониторингу процессов глубоко внутри тела, например, для отслеживания состояния тканей или нейронов.

За рубежом

• Университет Райса (США). Команда инженеров разработала прототип FlatScope. Изначально проект запускали в рамках программы DARPA по созданию нейроинтерфейсов: микроскоп планировали размещать на поверхности мозга, чтобы считывать оптические сигналы от нейронов (для этого нейроны модифицируют белками, испускающими свет при активации). Но потенциал шире: FlatScope умеет захватывать трёхмерные изображения, его можно использовать как имплантируемый эндоскоп или портативный прибор для полевой медицины. В работе участвовали Ашок Вирарагаван, Джейкоб Робинсон, Ричард Бараниук.
• Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе (UCLA). Лаборатория Айдогана Озкана тоже в авангарде. Они создали платформу LUCAS  (Lensless Ultra-wide-field Cell Monitoring Array). На её основе сделали безлинзовый микроскоп для телемедицины: он использует лазер или LED для освещения образца (например, мазка крови или ткани), а сенсор на чипе фиксирует дифракционные паттерны (тени). Алгоритмы реконструируют 3D-изображение, что помогает патологам быстрее находить аномалии — например, раковые клетки в мазках Папаниколау, образцы с раком молочной железы или клетки серповидноклеточной анемии. Озкан и коллеги ставили цель сделать качественную диагностику доступнее в регионах с ограниченными ресурсами. Позже в той же лаборатории появились и другие варианты, в том числе системы, где смартфон выступает частью микроскопа.
• Другие группы. Исследователи продолжают искать новые решения. Например, разрабатывают системы с оптическими масками (mask-based lensless fluorescence microscopy) или комбинируют безлинзовую схему с микрофлюидикой. Есть и работы, где для реконструкции применяют глубокое обучение — это помогает быстрее и качественнее восстанавливать сложные 3D-структуры из сырых данных.

Какие медицинские задачи решают?

• высокопроизводительная цитометрия (быстрый анализ больших популяций клеток);
• поиск редких клеток (например, циркулирующих опухолевых);
• диагностика инфекций (анализ мазков, крови);
• мониторинг в имплантируемых устройствах;
• телемедицина и диагностика в удалённых локациях.

С какими сложностями сталкиваются?

Несмотря на прогресс, есть вызовы: нужно балансировать между разрешением, полем зрения, соотношением сигнал/шум и возможностью многоцветной визуализации. Также важна разработка эффективных алгоритмов для реконструкции изображений.

Если какая-то из этих разработок заинтересовала подробнее (например, как именно алгоритмы «вытаскивают» картинку из теней в системе UCLA или какие биомаркеры ищут с помощью FlatScope).